Patient with Recurrent Glioblastoma Responding Favorably to Ketogenic Diet Combined with Intranasal Delivery of Perillyl Alcohol: A Case Report and Literature Review

Introduction Monoterpene perillyl alcohol (POH) is cytotoxic to temozolomideresistant glioma cells, regardless of its O6-methylguanine-methyltransferase (MGMT) promoter methylation status. Moreover, adherence to a ketogenic diet (KD) produced successful outcomes in preclinical and clinical studies in the glioma setting. Case Presentation A 54-year-old Caucasian man had a confirmed diagnosis of refractory glioblastoma multiforme (GBM). The immunohistochemical evaluation was negative for methylation, and failed to detect mutations in the isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 genes. In January 2016, the patient was enrolled in a clinical trial combining daily intranasal delivery of POH in combination with a KD. The KD was administered concomitantly with inhalation of POH (55 mg, 4 times a day) in an uninterrupted administration schedule for 3 months. Results The combination treatment was well-tolerated. The nutritional status and anthropometric measurements of the patient were measured. Adherence to the KD was confirmed by measuring the levels of ketone bodies in the urine. Throughout the treatment, a reduced frequency of seizures was observed. After three months of adherence to the treatment, the patient presented with weight loss, reduced body fat, increased water retention, and a slight increase in bone and muscle mass. A follow-up magnetic resonance imaging (MRI) scan after 3 months of treatment revealed marked reduction of the enhancing lesion. Conclusion Intranasal delivery of POH combined with concomitant adherence to a KD appeared to have a beneficial therapeutic effect in a patient with recurrent GBM. Further studies are needed to evaluate the efficacy of this therapeutic strategy in a larger cohort of treatment-refractory GBM patients.

Introdução O monoterpeno álcool perílico (AP) é citotóxico para linhagens celulares de glioblastoma, independentemente do status do promotor de metilação O6-metilguaninametiltransferase (MGMT). Além disso, a adesão à dieta cetogênica (DC) produziu resultados bem sucedidos em desenho de estudos pré-clínicos e clínicos de glioma. Relato de Caso Homem, 54 anos, caucasiano, com diagnóstico de glioblastoma multiforme (GBM) recidivo. A avaliação imuno-histoquímica foi negativa para metilação e não detectou mutações do gene da isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1 IDH2). Em janeiro de 2016, o paciente foi inscrito em um ensaio clínico da administração intranasal diária do AP combinada a DC. A DC foi administrada concomitantemente com inalação de AP (55 mg, 4 vezes ao dia) em um cronograma de administração ininterrupto durante 3 meses. Resultados O tratamento combinado foi bem tolerado. O estado nutricional e as medidas antropométricas do paciente foram avaliadas. Aderência a DC foi confirmada pela presença de corpos cetônicos na urina. Ao longo do tratamento, observou-se redução da frequência de convulsões. Após três meses de adesão ao tratamento, o paciente apresentou perda de peso, redução da gordura corporal, melhor hidratação e um aumento discreto da massa óssea e muscular. O acompanhamento da ressonância magnética após 3 meses de tratamento revelou redução acentuada do volume da lesão. Conclusão A administração intranasal do AP combinada a DC sugere ter um efeito terapêutico benéfico em pacientes com GBM recorrente. São necessários mais estudos para avaliar a eficácia desta estratégia terapêutica em uma coorte maior de pacientes com GBM refratários.

Característica clínica e topográfica do glioma maligno em adolescente - Influência do tratamento intranasal com álcool perílico / Clinical and topographic characteristics of primary glioma in youth - Influence the response to perillyl alcohol treatment

Objetivo: Analisar a influência da topografia da lesão tumoral na resposta ao tratamento intranasal com álcool perílico (POH) em jovens com glioma maligno recidivo. Método: Tendo como padrão a faixa etária de 0 a 19 anos, foram incluídos pacientes do sexo masculino (#153; #31) e feminino (#178) com glioma maligno em estágio terminal, recebendo terapia de suporte paliativa e administração intranasal diária de 440 mg de POH. Resultados: Cefaleia intensa, tontura, vômito, crise convulsiva, alteração de comportamento, fraqueza muscular, alteração visual e hemiplegia à direita foram os sintomas prevalentes antes da confirmação diagnóstica de glioma. Análise de imagem mostrou lesão tumoral nas regiões troncocerebral (#153), talamomesencefálica esquerda (#178) e frontotemporal e insular direita (#31). Paciente #178 não respondeu ao tratamento, evoluindo a óbito em três semanas, e paciente #31 permaneceu em tratamento com POH por aproximadamente 54 semanas. Apesar de nova recidiva, paciente #153 apresenta doença estável, sem qualquer evidência clínica de recorrência para mais de 200 semanas em tratamento exclusivo com álcool perílico por via intranasal. Conclusão: Pacientes adolescentes com glioma maligno recidivo apresentaram heterogeneidade de sintomas compatível coma região anatômica comprometida, indicando que a topografia da lesão tumoral foi um fator prognóstico de sobrevida, influenciando inclusive na resposta ao tratamento intranasal com o álcool perílico.

Objective: Analyze the influence of tumor topography on response to intranasal perillyl (POH) treatment in youths with high grade glioma. Method: It was included male patients (#153; #31) with 19 years old and female (#178) with 15 years old with recurrent high grade glioma in terminal stage using supportive therapy and 440 mg POH daily intranasal administration. It was established a relation of clinical data and topographic image with therapeutic response to intranasal POH. Results: Intense headache, dizziness, vomiting, seizures, behavior change, muscle weakness, visual changes and right hemiplegia were the symptoms prevalent before the diagnostic confirmation of glioma. Image analysis showed tumoral lesionin the brain-stem (#153), in the left thalamus-mesencephalic region (#178), and right frontal-temporal and insular regions (#31). Patient #178 did not respond to intranasal POH treatment and rapidly progressed to death within 3 weeks; patient #31 remained in treatment with POH for nearly 54 weeks, and despite new recurrence, patient #153 presents stable disease, without any clinical evidence of recurrence for more than 200 weeks and under treatment exclusively with POH by intranasal route. Conclusion: Childhood patients with high grade malignant glioma had heterogeneity of clinical symptoms compatible with anatomical compromised region indicating that topography of the tumoral lesion was a prognostic factor influencing the overall survival and response to intranasal POH.

Correlação da topografia tumoral e edema peritumoral com a resposta terapêutica à administração intranasal do álcool perílico nos gliomas malignos recidivos / Correlation of tumor topography and peritumoral edema with therapeutic response to a new approach for recurrent malignant gliomas, intranasal administration of perillyl alcohol

Objetivo: Avaliar a correlação da topografia tumoral e edema peritumoral com a resposta terapêutica à administração intranasal do álcool perílico (AP) em uma coorte de pacientes com gliomas malignos recidivos. Métodos: Os autores revisaram retrospectivamente 67 pacientes com gliomas malignos recidivos que receberam administração intranasal de 440 mg de AP diariamente. Parâmetros avaliados incluíram aspectos clínicos e os de neuroimagem. Avaliação clínica incluiu dados demográficos, sintomas iniciais e sobrevida global. Dados de imagem incluíram topografia tumoral, volume tumoral, presença de desvio da linha média eextensão de edema peritumoral. Análise bioestatística foi realizada usando testes log rank. Sobrevida global foi medida e analisada pelo método de Kaplan Meier, incluindo intervalos de confiança de 95 por cento. Resultados: Um total de 67 pacientes foi investigado, 52 (77,6 por cento) com glioblastoma (GBM), 10 (14,9 por cento) com astrocitoma anaplásico (AA) e 5 (7,4 por cento) com oligodendrioglioma anaplásico (OA). Todos os cinco pacientes com AO apresentaram tumor de localização lobar. Nos AA, oito casos estavam localizados em região talâmica e dois em região lobar, enquanto que, nos GBM, 11 casos de localização talâmica e 41 lobares. A relação volume tumoral e edema peritumoral foi observada. Pacientes com regressão tumoral e edema peritumoral apresentaram resposta positiva enquanto que aqueles com regressão tumoral sem regressão do edema peritumoral não apresentaram boa evolução clínica. Pacientes com gliomas profundos sobreviveram significativamente mais tempo do que aqueles com gliomas lobares (log rank test, p = 0,0003). Presença de desvio da linha média (> 1 cm) foi estatisticamente significante como fator de risco para a sobrevida mais curta (log rank test,p = 0,0062). Conclusões...

To evaluate the correlation of tumor topography and peritumoral brain edema with the therapeutic response of intranasal administration of perillyl alcohol (POH) in a cohort of patients with recurrent malignant gliomas. Methods: We retrospectively reviewed 67 consecutive patients with recurrent malignant gliomas who received administration intranasal of POH 440 mg daily. The parameters evaluated were clinical features and the neuroimaging findings. Clinical data included demographics, initial symptoms, and overall survival.Imaging analysis included tumor topography, tumor size, presence of midline shift and extent of peritumoraledema. Biostatistics was carried out using log rank tests. Overall survival was measure and analyzedby Kaplan Meier method including 95% confidence intervals. A total of 67 patients were investigated,52 (77.6%) with glioblastoma (GBM), 10 (14.9%) with anaplastic astrocytoma (AA) and 5 (7.4%) withanaplastic oligodendroglioma (AO). All five AO had lobar localization, AA were lobar in 8 cases and deep in 2 cases, whereas GBM were lobar in 41 cases and deep in 11 cases. Results: A relationship between the tumor size and the volume of peritumoral brain edema (PTBE) was observed. Patients with regression of the tumor and PTBE had positive response whereas those with regression of the tumor without PTBE regression had poor prognosis. Patients with deep tumors survived significantly longer than those with lobar gliomas (log rank test, p=0.0003). Presence of midline shift (> 1 cm) was a statistically significant risk factor for shorter survival (log rank test, p=0.0062). Conclusions...

Análise de metaloproteases de matriz extracelular como indicador prognóstico nos gliomas malignos / Analysis of matrix metalloproteinase as prognostic indicator in malignant gliomas

Introdução: Metaloproteases de matriz extracelular(MMP) são enzimas proteolíticas sintetizadas na fase de fenótipo mais agressivo dos gliomas malignos, degradando proteínas da matriz extracelular,ocasionando ruptura da barreira hematoencefálica e contribuindo para a resposta neuroinflamatória,angiogênese e migração.Estudos mostram expressão de gelatinase A(MMP-2)proeminentemente nas células gliais tumorais,com pouca expressão na microvasculatura,enquanto expressão de gelatinase B(MMP-9)é proeminente na microvasculatrua, com porco sinal nas células tumorais.Objetivo:Neste estudo analisamos amostras de soro de 34 pacientes com gliomas malignos recidivos,antes e durante o tratamento com álcool perílico por via inalatória para determinar se a expressão de MMP poderia ser usada como indicador prognóstico.Métodos:A atividade gelatinade (MMP-2, MMP-9)nas amostras de soro foi determinada por zimografia e a atividade enzimática relativa foi determinada utilizando-se programa de análise densitométrica.Os valores foram correlacionados com exames de imagem e sobrevida dos pacientes. Resultados:Os resultados obtidos em nosso estudo evidenciaram que os pacientes com gliomas malignos apresentaram aumento da expressão de MMP-2 e MMP-9 quando comparados com pacientes saudáveis.Expressão aumentada de MMP-2 foi proporcional à progressão tumoral,sobrevida desfavorável e área de edema peritumoral.Conclusão:Esses resultados indicam proporcionalidade entre a expressão de MMP-2 e a malignidade dos gliomas, sugerindo seu emprego como indicador prognóstico para recorrência tumoral pós-operatória e sobrevida desfavorável dos pacientes.

Detecção imuno-histoquímica de células apoptóticas em glioblastoma recidivante de paciente tratado com álcool perílico por via inalatória / Immunohistochemical detection of apoptotic cells in a recurrent glioblastoma patient treated with intranasal delivery of perillyl alcohol

Introdução: Estudos in vitro mostram que radioterapia e/ou quimioterapia podem ativar as vias de sinalizaçãodo receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e Ras, aumentando a resistência cruzada dascélulas de glioblastomas multiformes (GBM) ao tratamento. A inibição das atividades de EGFR e Rasatravés de inibidores tirosinas cinases elimina o antagonismo observado à administração seqüencialdestas modalidades terapêuticas, induzindo apoptose nestas células. Em estudo prévio demonstramosque o tratamento com o álcool perílico (AP), inibidor da farnesilação da Ras, induz apoptose em linhagenscelulares e células de explante de GBM. Objetivo: No presente estudo investigamos se a regressãoparcial observada em GBM recorrente de paciente tratado com administração intranasal de AP é mediadapor apoptose. Resultado: Ensaios com TUNEL (deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate) ecaspase-3 ativada evidenciaram presença de células apoptóticas nas lâminas de GBM tratado. Conclusão:Esses achados sugerem que estratégias adjuvantes visando à inativação das vias de sinalização do EGFRe Ras podem melhorar tanto a eficácia de terapia isolada como de terapia multimodal em gliomas.

Background: In vitro studies demonstrated that both radiation and chemotherapy can activate EGFRand Ras signaling pathways, leading to increased cross-resistance to treatment of GBM cell. Inhibition of either EGFR or Ras activity with tytosine kinase inhibitor appears to abrogate the observed antagonism between sequentially administration of these therapeutic modalities inducing apoptosis in these cells. In a previous study, we demonstrated that in vitro treatment with perillyl alcohol (POH), an inhibitor of Ras farnezilation, induced apoptosis in human GBM cell lines and explants. Objective: In the presentstudy, we investigated if the partial regression observed in a patient with a recurrent GBM after treatmentby intranasal delivery of POH, is mediated by apoptosis. Result: Data from classical histology, terminaldeoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling (TUNEL) assay, as well asactivation of caspase 3, showed increased apoptosis in the treated tumor. Conclusion: These findings suggest that strategies to inactivate EGFR and RAS signaling may be critical to improving not only theefficacy of single-agent therapy but also of multimodal therapy in gliomas.

Estudo exploratório da administração intranasal do monoterpeno álcool perílico em pacientes com glioma recidivante / Exploratory study of monoterpene perillylalcohol intranasal administration in patients with recurrent gliomas

Objetivo: Conduzimos estudo de fase I/II para avaliar atividade antitumoral do álcool perílico (AP) por via inalatória em pacientes com gliomas recidivantes. Pacientes e Métodos: Trinta e sete pacientes com glioma recidivante após tratamento convencional foram matriculados, dos quais 29 com glioblastoma (GBM), 5 com astrocitoma anaplásico (AA) e 3 com oligodendroglioma anaplásico (OA). O objetivo foi determinar a sobrevida livre de progressão no 6º mês e a toxicidade do AP administrado 4 vezes ao dia em pacientes refratários ao tratamento convencional. Resultados: Os resultados mostraram no 6º mês de tratamento, resposta parcial em 1 paciente (3,4%) com GBM e 1 paciente (33,3%) com OA; doença estável em 13 pacientes (44,8%) com GBM, 3 pacientes (60%) com AA e 1 paciente (33,3%) com OA; progressão da doença em 15 pacientes (51,7%) com GBM, 2 pacientes (40%) com AA e 1 paciente (33,3%) com OA. A sobrevida livre de progressão (somatório de resposta parcial e doença estável) foi de 48,2% para pacientes com GBM, 60% para pacientes com AA e 66,6% para pacientes com OA. Conclusão: O presente trabalho mostrou pela primeira vez, que a administração intranasal de um inibidor da transdução do sinal, álcool perílico, é uma estratégia segura, não invasiva, de baixo custo, e a regressão do volume tumoral em alguns pacientes é sugestivo de atividade antitumoral.

Objective: A phase I/II study to evaluate the antitumoral activity of perillyl alcohol (POH) intranasal delivery in patients with recurrent gliomas was conducted. Patients and Methods: Thirty-seven patients with recurrent gliomas after standard therapy were enrolled, of whom 29 presented with glioblastoma (GBM), 5 with anaplastic astrocytoma (AA), and 3 with anaplastic oligodendroglioma (AO). The objective was to determine progression-free survival at 6 months and the safety for POH in a 4 x daily schedule in patients who failed conventional treatment. Results: After 6 months of treatment the fol¬lowing was observed: Partial Response: 3.4% (n=1) with GBM and 33,3% (n=1) with AO; Stable Disease: 44.8% (n=13) with GBM, 60% (n=3) with AA and 33.3% (n=1) with AO; Progressive Course: 51.7% (n= 15) with GBM, 40% (n=2) with AA and 33.3% (n=1) AO. The progression free survival (sum of partial responses and stable disease) was 48.2% for patients with GBM, 60%, for AA patients and 66.6% for AO patients. Conclusion: The present work indicates, for the first time, that intranasal administration of the signal transduction inhibitor, perillyl alcohol, is a safe, non- invasive, low cost treatment and that regres¬sion of tumor size in some patients is suggestive of antitumoral activity.

Administração intranasal do agente antitumoral álcool perílico: estratégia terapêutica para pacientes com glioblastoma recidivado / Intranasal delivery of anti-tumor agent perillyl alcohol: potential therapeutic alternative for patients with relapsed glioblastoma

Álcool perílico (AP) é um monoterpeno com ação antitumoral comprovada, em estudos pré-clínicos, sobre diferentes tipos de tumores induzidos em animais. Fase I e II de ensaios clínicos estão correntemente em desenvolvimento. O mecanismo de ação da atividade antitumoral do AP envolve a inibição da isoprenilação pós-traducional de proteinas G, incluindo a p21-Ras, bloqueando a transdução do sinal. A desregulação da função da p21-Ras, como resultado de mutação, superexpressão ou superativação dos fatores de crescimento, contribui para o crescimento de glioblastoma. A administração intranasal é uma abordagem prática e não-invasiva que permite que agentes terpêuticos que não cruzam a barreira hemato-encefálica alcancem o sistema nervoso central, reduzindo os efeitos colaterais provenientes da administração sistêmica. Este artigo discute a administração intranasal do AP, como potencial estratégia terapêutica multimodal para estas neoplasias e apresenta resultado preliminar em um caso.

Efeitos do tratamento in vitro do álcool perílico em linhagens de glioblastomas humanos / Effects of perillyl alcohol on proliferation, cell morphology and protein synthesis of human glioblastoma cell cultures

Álcool perílico (AP) é um monoterpeno com efetiva ação quimioterapêutica em tumores pancreáticos, mamários e hepáticos induzidos em animais. O AP induz apoptose e promove diferenciação em células tumorais, sem afetar células normais. O AP vem sendo testado nas fases I e II de ensaios clínicos em pacientes portadores de neoplasias recidivantes. Analisamos os efeitos do AP em proliferação, alterações morfológicas e síntese de proteínas de linhagens humanas de glioblastomas.

Biologia molecular dos glioblastomas: perspectivas terapêuticas do monoterpeno álcool perílico / Molecular biology of gliomas: therapeutic perspective of monoterpene perillyl alcohol

Glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral primáriocom maior grau de malignidade. A proliferação celular incontrolada,migração, angiogênese e ausência de apoptose, estãoentre os processos biológicos que conferem um comportamentoagressivo e dificuldade de tratamento a esses tumores. Comoresultado dos conhecimentos recentes em genômica, biologiamolecular e análise da expressão gênica, agora, é geralmenteaceito que os GBM resultam de acúmulos de alterações genéticas.Pesquisas correntes pretendem elucidar a associaçãocausal entre as diversas alterações genéticas e a formação e progressão desses tumores. O prognóstico para pacientes portadoresde GBM não tem melhorado nas últimas duas décadasapesar dos avanços das técnicas neurocirúrgicas, radioterapiae quimioterapia, enfatizando a necessidade de pesquisas paranovas estratégias terapêuticas. O álcool perílico (AP) é ummonoterpeno com ação quimioterapêutica e quimiopreventivacomprovada em tumores induzidos em animais e atualmenteestá em fase I e fase II de ensaios clínicos.

Biópsia assistida por tomografia computadorizada no diagnóstico de afecçöes clínicas no sistema nervoso central / Biopsy assisted by computerized tomography in the diagnosis of clinical diseases of the CNS

A biópsia cerebral é justificável em pacientes suspeitos de afecçöes degenerativas, inflamatórias e infecciosas do SNC, como: leucodistrofias, encefalites, cerebrites e doença de Creutzfeld-Jakob; permitindo um pronto reconhecimento e confirmaçäo diagnóstica, e acarretando uma melhora no tratamento destas doenças. Os neurocirurgöes muitas vezes relutam em realizar procedimentos mais diagnósticos que terapêutas, que além das dificuldades técnicas de obtençäo do material, trazem riscos de agravamento do quadro neurológico dos pacientes e, potencialmente, ao próprio neurocirurgiäo. A biópsia assistida por tomografia computadorizada, sem o uso de guias estereotáxicas, melhora a precisäo das biópsias e diminui as complicaçöes advindas de cirurgias como: craniotomia ou biópsia por agulhas, bem como protege os neurocirurgiöes quanto aos riscos de contaminaçä. A biópsia por tomografia computadorizada é um procedimento de baixo custo, alta precisäo, seguro e näo necessita de scaner de alta geraçäo. A técnica descrita, embora restrita a lesöes maiores que 2cm e de localizaçäo corticosubcortical, em muito beneficia os pacientes, sendo plenamente acessível em nosso meio

Discectomia cervical anterior sem enxêrto ósseo / Anterior cervical discectomy without fusion

As patologias discais da coluna cervical, quando afetam 1 ou 2 níveis, devem ser abordadas por via anterior. Os discos moles causadores de radiculopatias ou mielopatias podem ser tratados através de discectomia simples, sem nenhum comprometimento da estabilidade da coluna. Alargamento de foramens e retirada de osteófitos podem ser realizados por este método. Os resultados foram considerados muito bons. As complicaçöes mostraram-se mínimas

Tumores gigantes do ângulo ponto-cerebelar: microcirurgia e resultados / Cerebellopontine angle giant tumors: microsurgery and results

Nos últimos seis anos, treze pacientes foram submetidos a 15 cirurgias para ressecçäo de volumosos tumores do ângulo ponto-cerebelar. O acesso utilizado foi o suboccipital transmeatal. Houve uma morte no pós-operatório. A seqüela mais comum foi a paralisia facial, e a audiçäo näo foi preservada em nenhum caso. Um paciente é portador de válvula ventrículo-atrial de média pressäo. Foram realizadas TC e arteriografia em todos os pacientes. Näo há recidiva até o momento. Modernas técnicas de neuroanestesia, uso do microscópio cirúrgico, microtécnica e conhecimento detalhado das relaçöes neurovasculares säo os fatores que contribuem para os resultados